6.6 生存资料的Cox回归分析（Cox比例风险模型）
最后更新：2025-11-12
在 5.9 生存时间的Kaplan-Meier生存曲线及其比较（Log-rank检验）中，我们了解了什么是生存数据，以及单因素生存资料的分析方法。如果我们需要对多个因素作用下的生存数据进行分析，那么Log-rank检验等方法就不适用了，而Cox回归是目前最为常用的多因素生存分析方法。
Cox回归分析方法，通过拟合风险函数，构造了一个新的广义线性模型，从而实现了多因素的分析。
风险—指瞬间风险（instantaneous hazard），用$ℎ(t)$表示，是在时间点$t$尚存的个体，在短暂时间 ($\Delta$)内发生“死亡”（也就是事件发生）的危险程度，它是生存到时间$t$的个体从$t$到（$t+\Delta$）这一非常短的时间内，瞬间“死亡”的概率： $$ h(t) = lim_{\Delta \rarr 0}\frac{P(在(t+\Delta)期间死亡|在t时刻尚生存者)}{\Delta} $$ 通过引入基线风险函数$h_0(t)$，定义Cox回归模型： $$ h(t,x) =h_0(t) \cdot e^{\beta_1X_1+\beta_2X_2+…+\beta_kX_k} $$ 其中，$ℎ(t,x)$为时点$t$时在各自变量$x$作用下的风险函数；$h_0(t)$是基线风险函数，是各自变量$X_i$均为0时的风险函数；上式等号两边同时除以$h_0(t)$并求自然对数，可得： $$ ln[ \frac{h(t,x)}{h_0(t)}]= \beta_1X_1+\beta_2X_2+…+\beta_kX_k $$ 上式是一个典型的广义线性模型形式，风险函数（即“死亡”风险）通过链接函数$ln[ \frac{h(t,x)}{h_0(t)}]$ 与多个自变量$X_i$建立了线性关系。
虽然基线风险函数$h_0(t)$无法求解，但是回归分析中可消去$h_0(t)$将各自变量的（偏）回归系数求解出来，从而计算出自变量$X_i$的风险比（hazard ratio，$HR$）： $$ HR_i = e^{\beta_i} $$ 并利用$HR$来解释自变量对生存结局的影响。
应用场景：
生存分析资料，至少1个变量作为影响因素，可研究多个因素对生存结局的影响。
前提条件：
对于广义线性模型，自变量与链接函数之间应满足LINE假定（具体参见 6.1 两个计量资料的简单线性回归分析）；对于Cox回归模型，最重要也是核心的前提条件，是满足比例风险假定：
==任何一个协变量（自变量）对风险的影响在整个研究期间保持恒定，不随时间变化。==
事实上，我们以$e^{\beta_i}$来计算自变量$X_i$的风险比$HR$，就是认为在广义线性模型中的自变量$X_i$，它的回归系数$\beta_i$是一个固定不变的值，不随时间改变。所以如果比例风险假定不成立，这个风险比就没有实际意义了。
【例】胃癌患者的多因素分析
仍然利用TCGA-STAD数据（如下），对年龄（age）、性别（gender）、病理分期（ajcc_pathologic_stage）、有无治疗（therapy）共4个因素进行分析。
1. 构建Cox回归模型
选择分析菜单【Analyze】中生存分析【Survival】项下的【Cox Regression】，设置生存时间，生存状态（具体可参见：5.9 生存时间的Kaplan-Meier生存曲线及其比较（Log-rank检验））；设置好生存时间与生存状态2个变量后，将上述4个自变量放入Covariates（协变量）中，点击【Categorical】，指定协变量框中的分类变量：
对于分类变量，我们需要事先了解分类的个数，对于那些分类较多的变量，尤其是存在频数很少的分类，需要进行合理地并组，比如这个数据集中的病理分期（ajcc_pathologic_stage）：
分类较多且部分分类只有3个观察值，HR的计算将受影响，因此我们将I、IA、IB合并为Stage I，将II、IIA、IIB合并为Stage II，III、IIIA、IIIB合并为Stage III，这样，病理分期共4个分类，我们分别用1-4来编码Stage I 到 Stage IV，然后将这个新的变量Stage代替ajcc_pathologic_stage纳入模型。
另外，对于分类变量，哪一个分类作为计算风险比时的分母，可通过设置Reference Category实现，下图中Stage 病理分期设置了==First==作为参照分类也就是分母，则Stage 病理分期（共4个分类）将输出3个HR，均以Stage I作为比较的对象，具体可参见分析结果。
另外，如果想输出各自变量风险比HR的95%CI，可点击【Options】，选中其中的CI for exp(B)：
模型中的exp(B)就是HR。
2. 结果解读
先看这个表：
这个表是自变量为分类变量时，对应的哑变量编码表，有助于我们理解模型中HR的实际含义。对于上述三个分类变量：
- 自变量gender只有2个分类，则编码1个哑变量，模型中输出的性别的HR是female与male的风险比值；
- 治疗therapy，由于我们使用原始数据，未进行适当的编码处理，故包含了4个分类：空值（实际为缺失值）、no、yes和unknown，yes是参照，模型中共编码3个哑变量，而我们只需关注有实际意义的therapy(2)：未治疗与治疗的风险比值；
- Stage是我们合并之后的新变量，共4个分类，编码为3个哑变量：Stage(1)、Stage(2)和Stage(3)，对应的HR分别是Stage II与Stage I的风险比、Stage III与Stage I的风险比，以及Stage IV与Stage I的风险比。
2.1 Cox模型的整体检验
Cox回归模型的整体检验（Omnibus Test）结果如下：
分析结果显示（$\chi^2=49.3, P \lt 0.001$），Cox模型整体有统计学意义，即：年龄（age）、性别（gender）、病理分期（stage）、有无治疗（therapy）这4个因素中，至少有1个对生存结局有影响。
2.2 模型中的自变量
本例中，我们未设置对自变量进行筛选，故默认输出全部自变量在模型中的结果：
- 年龄（age）：$HR=1.029, P=0.003$；P值小于0.05，可认为年龄对生存结局有影响（必须滴），但为什么$HR$很接近1.0呢？因为数据集中的年龄是计量资料未进行处理，$HR=1.029$代表年龄每增加1岁，胃癌患者的死亡风险就提高2.9%；
- 性别（gender）：$HR=1.019, P=0.923$；P值远大于0.05，性别不能作为影响因素；
- 治疗（therapy）：我们只关注哑变量therapy(2) 即no vs yes，未治疗与治疗的风险比$HR=2.198, P=0.001$，说明治疗对于胃癌患者而言获益明显；
- 病理分期（Stage）：此变量由ajcc_pathology_stage整理而来，将多个分期合并为4个分期 Stage I - Stage IV，哑变量 Stage(1)的$HR=1.688, P=0.156$，说明Stage II与Stage I相比，生存结局的差异没有统计学意义；而哑变量Stage(2)的$HR=3.066, P=0.001$，Stage(3)的$HR=7.202, P<0.001$，说明病理分期III期、IV的患者较I期患者的生存状态会变得很差，死亡风险由3倍左右升高到了7倍左右。